1冷凍干燥(以下簡(jiǎn)稱(chēng)凍干)是一個(gè)穩(wěn)定化的物質(zhì)干燥過(guò)程。是將含水的物質(zhì)，先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)直接升華變成氣態(tài)排除，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。

　　2溶液狀態(tài)的產(chǎn)品經(jīng)冷凍處理后，先后經(jīng)過(guò)升華和解吸作用，使產(chǎn)品中的溶劑減少到一定程度，從而阻止微生物的生成或溶質(zhì)與溶劑間的化學(xué)反應(yīng)，使產(chǎn)品得以長(zhǎng)時(shí)間保存并保持原有的性質(zhì)。

　　3真空冷凍干燥法是液態(tài)→固態(tài)→氣態(tài)的過(guò)程。在凍干過(guò)程中，溶質(zhì)顆粒之間的“液態(tài)橋”已被凍成“固態(tài)橋”，兩顆粒間的相對(duì)位置已經(jīng)被固定下來(lái)，并且兩顆粒之間不存在氣液界面的表面張力。隨著溶劑的不斷升華，“固橋”不斷減少，但兩顆粒之間的相對(duì)位置已不再發(fā)生變化，直至“固態(tài)橋”完全消失。

　　凍干的優(yōu)點(diǎn) (和通常的干燥方法如曬干、烘干、煮干、噴霧干燥及真空干燥相比)

　　1它是在低溫下干燥，不使蛋白質(zhì)產(chǎn)生變性，使微生物之類(lèi)失去生物活力。

　　2由于是低溫干燥，使物質(zhì)中的揮發(fā)性成分和受熱變性的營(yíng)養(yǎng)成分和芳香成分損失很小 。

　　3在低溫干燥過(guò)程中，微生物的生長(zhǎng)和酶的作用幾乎無(wú)法進(jìn)行，能最好 地保持物質(zhì)原來(lái)的性狀。

　　4干燥后體積、形狀基本不變，復(fù)水性好。

　　5因一般系真空下干燥，氧氣極少，使易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。

　　6能除去物質(zhì)中 95-99.5% 的水分 , 制品的保存期長(zhǎng)。

　　凍干技術(shù)的運(yùn)用

　　1生物制品、藥品方面：如抗菌素、抗毒素、診斷用品和疫苗的保存。

　　2微生物和藻類(lèi)方面：如各種細(xì)菌、酵母、酵素、原生動(dòng)物、微細(xì)藻類(lèi)等的長(zhǎng)期保存等。

　　3生物標(biāo)本、生物組織方面：如制作各種動(dòng)植物標(biāo)本，干燥保存用于動(dòng)物異種或同種移植的皮膚、角膜、骨骼、主動(dòng)脈、心瓣膜等邊緣組織。

　　4制作用于光學(xué)顯微鏡、電子掃描和透射顯微鏡的小組織片。

　　5食品的干燥方面：如咖啡、茶葉、肉魚(yú)蛋類(lèi)、海藻、水果、蔬菜、調(diào)料、豆腐、方便食品等。

　　6高級(jí)營(yíng)養(yǎng)品及中草藥方面：如蜂王漿、蜂蜜、花粉、中草藥制劑等。

　　7超細(xì)微粉的制備方面：如制取Al2O3、ZrO2、TiO2、Ba2Cu3O7～8、Ba2Ti9O20等超細(xì)微粉。

　　8其他方面：如化工中的催化劑，凍干后可提高催化效率5～20倍;將植物葉子、土壤凍干保存，用以研究土壤、肥料、氣候?qū)χ参锷L(zhǎng)的影響及生長(zhǎng)因子的作用;潮濕的木制文物、淹壞的書(shū)籍稿件等用凍干法干燥，能最大限度地保持原狀等。

　　水和溶液的性質(zhì)

　　物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)。物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。如圖所示，水 (H2O )的狀態(tài)平衡圖。圖中 OA 、 OB 、 OC 三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時(shí)其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱(chēng)為溶化線、沸騰線、升華線。此三條曲線將圖面分成 I 、 II 、 III 三個(gè)區(qū)域，分別稱(chēng)為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭 1 、 2 、 3 分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過(guò)程。曲線 OB 的頂端有一點(diǎn) K ，其溫度為 374 ℃ ，稱(chēng)為臨界點(diǎn)。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度 374 ℃ 時(shí)，無(wú)論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點(diǎn) O，為固、液、 汽三相共存的狀態(tài)，稱(chēng)為三相點(diǎn)，其溫度為 0.01 ℃ ，壓力為 610Pa 。在三相點(diǎn)以下，不存在液相。若將冰面的壓力保持低于 610Pa ，且給冰加熱，冰就會(huì)不經(jīng)液相直接變成氣相，這一過(guò)程稱(chēng)為升華。

　　溶液的冷凍干燥過(guò)程

　　凍干溶液一般都是配置成含固體物質(zhì)4%-15%的稀溶液。

　　溶液里水的組成：

　　1、大部分水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水。

　　2、少部分是吸附于固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基因團(tuán)上的結(jié)合水。

　　3、固定于生物體和細(xì)胞中的水，大部分也是可以?xún)鼋Y(jié)和升華的自由水。也含有一些不能凍結(jié)、很難去除的結(jié)合水。

　　凍干的目的就是在低溫、真空環(huán)境中除去物質(zhì)中的自由水和一部分吸附于固體晶格間隙中的結(jié)合水。凍干過(guò)程分為以下幾個(gè)步驟：

　　預(yù)凍結(jié)

　　預(yù)凍是將溶液中的自由水固化，賦予產(chǎn)品干燥后與干燥前有相同的形態(tài)，防止抽空干燥時(shí)起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動(dòng)等不可逆變化發(fā)生。

　　溶液在凍結(jié)過(guò)程中，需過(guò)冷到冰點(diǎn)以下，其內(nèi)部產(chǎn)生晶核以后，自由水才開(kāi)始以純冰的形式結(jié)晶，同時(shí)放出結(jié)晶熱，使其溫度上升到冰點(diǎn)，隨著晶體的生長(zhǎng)，溶液濃度增加，當(dāng)濃度到達(dá)共晶濃度，溫度下降到共晶點(diǎn)以下時(shí)，溶液就全部?jī)鼋Y(jié)。

　　冷卻速度愈快，過(guò)冷溫度越低，所形成的晶核數(shù)量越多，晶體來(lái)不及生長(zhǎng)就被凍結(jié)，形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒也細(xì)。冷卻速度慢，形成的晶粒數(shù)量越少，晶粒也粗大。凍干制品升華前，必須凍結(jié)到一定的溫度，這個(gè)溫度應(yīng)設(shè)在制品的共溶點(diǎn)以下10至20℃左右，如不經(jīng)過(guò)預(yù)凍直接抽真空，當(dāng)壓力降到一定程度時(shí)，液體就會(huì)被抽去。這種情況也叫蒸發(fā)，這種蒸汽叫做不飽和蒸汽，如果制品凍結(jié)不實(shí)而抽真空，液體中的氣體迅速逸出而引起“沸騰”的現(xiàn)象。制品如在“沸騰”中凍結(jié)，有部分可能逸出瓶外，引起藥物損失或使制品表面凹凸不平。由此可見(jiàn)，共溶點(diǎn)的溫度是保證產(chǎn)品正常干燥的最安全的溫度，只能比它低，不能高于共溶點(diǎn)溫度。

　　升華干燥(一次干燥)

　　將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密閉的真空容器中加熱，其冰晶就會(huì)升華成水蒸氣逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。干燥是從外表面開(kāi)始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成而后升華水蒸氣的逸出通道。已干燥層和凍結(jié)部分的分界面(實(shí)際上是一薄層)稱(chēng)為升華界面。在生物制品干燥中，升華界面約以1mm/h的速度向內(nèi)推進(jìn)。當(dāng)全部冰晶去除時(shí)，升華干燥就完成了，此時(shí)可除去水分90%左右。制品中冰的升華是在升華界面處進(jìn)行的。升華時(shí)所需要的熱量是由加熱設(shè)備(通過(guò)擱板)提供，從擱板傳來(lái)的熱量由以下幾種途徑傳至產(chǎn)品的升華界面：固體的傳導(dǎo)，輻射，氣體的對(duì)流。

　　產(chǎn)品升華時(shí)受以下幾個(gè)溫度限制：

　　產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點(diǎn)的溫度。

　　產(chǎn)品干燥部分的溫度要低于其崩解溫度或容許的最高溫度(不燒焦或性變)。

　　最高擱板溫度。

　　解析干燥(二次干燥)

　　階段干燥是將水以冰晶的形式除去的，因此凍干層的溫度和升華界面的壓力都必須控制在產(chǎn)品共溶點(diǎn)(或崩解溫度)以下，才不致使冰晶溶化。但對(duì)于吸附水，其吸附能量高，如果不提供足夠的能量，水就不可能從吸附中解析出來(lái)。因此，這一階段產(chǎn)品的溫度應(yīng)足夠地高，只要不超過(guò)允許的最高溫度，不燒毀產(chǎn)品和不造成產(chǎn)品過(guò)熱而變性就可。同時(shí)，為了使解吸出來(lái)的水蒸氣有足夠的推動(dòng)力逸出產(chǎn)品，必須使產(chǎn)品內(nèi)外形成較大的蒸汽壓差，因此這一階段箱體內(nèi)要保持高真空。第二階段干燥后，產(chǎn)品殘余水分的含量一般可以控制在0.5%-4% 之間。

　　凍干過(guò)程的幾個(gè)關(guān)鍵概念

　　共晶溫度

　　幾種物質(zhì)組成的混合溶液，在凍結(jié)過(guò)程中，開(kāi)始時(shí)某些組分結(jié)晶析出， 使剩下的溶液濃度發(fā)生變化。當(dāng)達(dá)到某一溫度或溫度區(qū)域時(shí)，其液態(tài)和所形成的固態(tài)中的組分完全相同，這時(shí)的溶液稱(chēng)為共晶溶液，這時(shí)的

　　溫度或溫度區(qū)間稱(chēng)為該溶液的共晶點(diǎn)或共晶區(qū)，也稱(chēng)為完全固化溫度，它是產(chǎn)品在冷卻過(guò)程中從液態(tài)結(jié)束轉(zhuǎn)向固態(tài)的最高溫度。共晶溫度為凍干過(guò)程中預(yù)凍應(yīng)達(dá)到的最高溫度，一般預(yù)凍過(guò)程應(yīng)低于其共晶溫度10-20℃。

　　共溶溫度

　　固態(tài)混合溶液在升溫融化過(guò)程中，當(dāng)達(dá)到某一溫度時(shí)，固體中開(kāi)始出現(xiàn)液態(tài)此溫度稱(chēng)為溶液的共溶點(diǎn)，或稱(chēng)開(kāi)始溶化溫度。它是產(chǎn)品升溫過(guò)程中從固態(tài)開(kāi)始出現(xiàn)液態(tài)的最低溫度。在一次干燥中物料凍結(jié)層溫度一定要低于共溶點(diǎn)。

　　共晶點(diǎn)的測(cè)定有電阻測(cè)定法、熱差分析測(cè)定、低溫顯微鏡直接觀察、數(shù)字公式計(jì)算測(cè)定。 溶液凍結(jié)過(guò)程中，由于離子的漂移率隨溫度的下降而逐步降低，電阻增大，只要有液體存在，電流就可流動(dòng)，一旦全部?jī)鼋Y(jié)，帶電離子不能移動(dòng)，電阻會(huì)忽然增大，根據(jù)這個(gè)原理，測(cè)出溶液的共晶點(diǎn)。

　　塌陷溫度：

　　凍干時(shí)物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)與溫度有關(guān)。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時(shí)，其剛性降低。當(dāng)溫度達(dá)到某一臨界值時(shí)，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴(kuò)散的通道被封閉，此臨界溫度稱(chēng)為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。

　　玻璃化轉(zhuǎn)變溫度：

　　當(dāng)溫度降低時(shí)，液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，有兩種不同狀態(tài)-晶態(tài)和非晶態(tài)。在非晶態(tài)固體材料中，原子、離子或分子的排列是無(wú)規(guī)則的。因?yàn)槿藗円蚜?xí)慣將融化物質(zhì)在冷卻過(guò)程中不發(fā)生結(jié)晶的無(wú)機(jī)物質(zhì)稱(chēng)為玻璃，所以后來(lái)逐見(jiàn)地將其他非晶態(tài)均稱(chēng)為玻璃態(tài)。由于在藥品凍干中要求更加嚴(yán)格，希望藥品在凍干過(guò)程中處于玻璃化溫度以下。但這里玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不是指完全的玻璃化，因?yàn)橥耆牟ＡЩ侵刚麄€(gè)樣品都形成了玻璃態(tài)，實(shí)現(xiàn)完全玻璃化要求極高的降溫速率，幾乎是不可能的。凍干過(guò)程的玻璃化溫度指最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。因?yàn)樵趦鼋Y(jié)過(guò)程中隨著冰晶的析出，剩余溶液的濃度逐漸增加，當(dāng)達(dá)到一定濃度時(shí)，剩余的水分不再結(jié)晶，此時(shí)的溶液達(dá)到最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)，對(duì)應(yīng)的溫度稱(chēng)為最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度

　　凍干的三個(gè)關(guān)鍵要素

　　1處方

　　確定處方是最關(guān)鍵的步驟。

　　溶液的組成關(guān)系到冷凍、升華等步驟的實(shí)施。

　　處方包括：

　　活性成分;賦形劑;工藝用水。

　　2重要的熱力學(xué)性能:(凍干工藝曲線)

　　過(guò)冷的程度;結(jié)晶的程度;崩解溫度或共晶溫度;亞穩(wěn)狀態(tài)間隙物

　　質(zhì)的相變化;溶液的結(jié)晶熱;間隙物質(zhì)的熔化溫度。

　　3好的凍干機(jī)

　　滿足GMP要求;性能卓越;能量隨意調(diào)節(jié);重演性強(qiáng)。

　　凍干曲線的制定

　　凍干曲線是表示凍干過(guò)程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時(shí)間而變化的曲線。凍干曲線的形狀與產(chǎn)品的性能、裝量的多少、分裝容器的種類(lèi)、設(shè)備條件等許多因素有關(guān)。制定凍干曲線，主要確定以下參數(shù)：

　　a、預(yù)凍速率

　　預(yù)凍速率的快慢，對(duì)產(chǎn)品中晶粒的大小、活菌的存活率和升華速率有直接影響。慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙，不易損傷活菌，但升華速率快。速凍晶粒小，產(chǎn)品外觀細(xì)膩，升華速率慢。

　　b、預(yù)凍溫度

　　制品溫度應(yīng)低于其共溶點(diǎn)5-10℃。

　　c、預(yù)凍時(shí)間

　　預(yù)凍所需時(shí)間要根據(jù)不同的具體條件而定，總的原則是應(yīng)使產(chǎn)品各部分完全凍牢。在制品溫度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1-2h，才能進(jìn)行升華。

　　d、冷凝器降溫時(shí)間和溫度

　　冷凝器溫度的高低，應(yīng)根據(jù)制品升華的溫度而定。升華溫度低，相應(yīng)要求冷凝器的溫度也低。升華的最佳速率是在產(chǎn)品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左右。過(guò)低的壓力不僅不能加快升華，相反還會(huì)向產(chǎn)品的供熱性能差，降低升華速率。

　　e、升華速率和干燥時(shí)間

　　升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力而定。只要干燥箱內(nèi)的壓力維持在允許的最高壓力下，升溫速率就可提高。一次干燥時(shí)，可粗略的以每小時(shí)干燥制品厚度1mm計(jì)?？梢愿鶕?jù)下列現(xiàn)象來(lái)判斷：

　　1、干燥層和凍結(jié)層的交界面達(dá)到瓶底并消失。

　　2、產(chǎn)品溫度上升到接近導(dǎo)熱油的溫度。

　　3、干燥箱內(nèi)壓力下降到冷凝器的壓力，兩者接近且壓力維持不變。

　　4、關(guān)閉中隔閥，箱內(nèi)壓力上升速率與干箱的泄漏率接近。

　　上述現(xiàn)象發(fā)生后，再延長(zhǎng)0.5-1h，一次干燥結(jié)束。

　　二次干燥時(shí)，產(chǎn)品的溫度可提高到允許的最高溫度以下，使結(jié)合水和吸附于

　　干燥層中的水獲得足夠的能量，從分子吸附中解析出來(lái)。二次干燥的時(shí)間為

　　一 次干燥時(shí)間的0.35-0.5倍。

　　要不斷去優(yōu)化凍干工藝曲線：一個(gè)好的凍干工藝應(yīng)是個(gè)性化的，具有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、時(shí)間短、能耗低的特征。在凍干工藝研究中，應(yīng)用化學(xué)、分子學(xué)的觀點(diǎn)去觀察問(wèn)題，用機(jī)械、電子、計(jì)算機(jī)的方法去控制問(wèn)題。

　　幾種凍結(jié)升華方法

　　制品凍結(jié)方法(低溫快凍/低溫慢凍)

　　低溫快凍(10~15℃/分)對(duì)于保證質(zhì)量有利，形成的微結(jié)晶，得到的制品外觀好，溶解速度也快，但形成微結(jié)晶則不利于加快凍干速度。

　　低溫慢凍(1℃/分)形成粗結(jié)晶，對(duì)提高凍干效率有利，但是慢凍一般制品質(zhì)量，特別是含活性的酶類(lèi)或活菌活病毒等的存活率極為不利。

　　對(duì)于合成藥物，快凍和慢凍的要求不是嚴(yán)格的，此兩種方法均可。

　　一次升華法：一般適用制品的共溶點(diǎn)要在-10～-20℃左右，以及結(jié)構(gòu)單一，粘度、濃度均不高，裝置在10mm厚度或15mm厚度。只要將制品的溫度降低到其共融點(diǎn)以下-10℃～-21℃即可加熱升華，在加熱升華過(guò)程中需控制好升溫的速度，可保證制品干燥成功。

　　反復(fù)預(yù)凍升華法：某些共溶點(diǎn)較低的制品，即使很低的溫度下也不能達(dá)到完全凍結(jié)。外觀看好象已經(jīng)凍結(jié)完全，但在升華過(guò)程中，往往凍塊軟化，產(chǎn)生氣泡，并在制品表面形成粘稠狀網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響升華干燥的進(jìn)行，如蜂蜜、蜂皇漿等其物質(zhì)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，又粘稠的制品往往不易凍結(jié)，在升華中出現(xiàn)上述情況?？刹捎梅磸?fù)預(yù)凍方法來(lái)解決。應(yīng)用此種方法，可提高凍干效率，也改善了制品的質(zhì)量，縮短凍干周期。

　　分格凍結(jié)升華法：在凍干中如用大盤(pán)子裝制品，而且厚度較厚或濃度過(guò)高等，在升華時(shí)，底面的水蒸汽無(wú)法利用逸出，使全部?jī)鰤K變形而脫開(kāi)盤(pán)底，可將裝制品的盤(pán)子進(jìn)行分格，同時(shí)提高熱傳導(dǎo)效率。

　　凍干制品不合格現(xiàn)象

　　1. 產(chǎn)品抽空時(shí)有噴發(fā)現(xiàn)象：這是由于產(chǎn)品還沒(méi)有凍實(shí)時(shí)就抽真空的緣故，預(yù)凍溫度還沒(méi)有低于共晶點(diǎn)溫度，或者已低于共晶點(diǎn)溫度，但時(shí)間還不夠，產(chǎn)品的凍結(jié)還未完成。解決方法是降低預(yù)凍溫度和延長(zhǎng)預(yù)凍時(shí)間。

　　2.產(chǎn)品有干縮和鼓泡現(xiàn)象：這是由于在升華干燥過(guò)程中出現(xiàn)了局部熔化，由液體蒸發(fā)為汽體，造成體積縮小，或者干燥產(chǎn)品溶入液體之中，造成體積縮小，嚴(yán)重的熔化會(huì)產(chǎn)生鼓泡現(xiàn)象，原因是加熱太高或局部真空不良使產(chǎn)品溫度超過(guò)了共晶點(diǎn)或崩解點(diǎn)溫度。解決方法是降低加熱溫度和提高凍干箱的真空度，應(yīng)控制產(chǎn)品溫度，使它低于共晶點(diǎn)或崩解點(diǎn)溫度5℃。

　　3. 無(wú)固定形狀：這是由于產(chǎn)品中的干物質(zhì)太少，產(chǎn)品濃度太低，沒(méi)有形成骨架，甚至已干燥的產(chǎn)品被升華汽流帶到容器的外邊。解決方法是增加產(chǎn)品濃度或添加賦形劑。

　　4.產(chǎn)品未干完：產(chǎn)品中還有凍結(jié)冰存在時(shí)就結(jié)束凍干，出箱后凍結(jié)部分熔化成液體，少量的液體被干燥產(chǎn)品吸走，形成一個(gè)“空缺”，液體量大時(shí)，干燥產(chǎn)品全部溶解到液體之中，成為濃縮的液體。這種產(chǎn)品出箱時(shí)若觸摸容器的底部，有冰涼的感覺(jué)，即使看起來(lái)產(chǎn)品良好，但殘水含量也不會(huì)合格。解決方法是增加熱量供應(yīng)，提高板層溫度或采用真空調(diào)節(jié)，也可能是干燥時(shí)間不夠，需要延長(zhǎng)升華干燥或解吸干燥的時(shí)間。

　　5.產(chǎn)品顏色不均勻：產(chǎn)品有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，解決方法是提高冷凍速率，不在0℃左在的溫度停留，使產(chǎn)品凍結(jié)成較小的晶體。有時(shí)產(chǎn)品中能看到一圈顏色較深的分層線，這往往是升華中短時(shí)間真空不良造成的，短暫停電會(huì)產(chǎn)生這種

　　6.產(chǎn)品上層好，下層不好：升華階段尚未結(jié)束，提前進(jìn)入解吸階段，這等于提前升高板層溫度，結(jié)果下層產(chǎn)品受熱過(guò)多而熔化，解決方法是延長(zhǎng)升華階段的時(shí)間;有些產(chǎn)品由于裝載厚度太大，或干燥產(chǎn)品的阻力太大，當(dāng)產(chǎn)品干燥到下層時(shí)，升華阻力增加，局部真空變壞也會(huì)引起下層產(chǎn)品的熔化。解決方法是降低板層溫度和提高凍干箱的真空度。

　　7.產(chǎn)品上層不好，下層好：冷凍時(shí)產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結(jié)構(gòu)，但未做回?zé)崽幚?，升華開(kāi)始不久產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層破裂，因此下層的升華能正常進(jìn)行。解決方法是預(yù)凍時(shí)做回?zé)崽幚?/p>

　　8.產(chǎn)品水分不合格：解吸階段的時(shí)間不夠，或者解吸干燥時(shí)沒(méi)有采用真空調(diào)節(jié)，或用了真空調(diào)節(jié)，但產(chǎn)品到達(dá)最高許可溫度后未恢復(fù)高真空。解決方法是延長(zhǎng)解吸干燥的時(shí)間，使用真空調(diào)節(jié)并在產(chǎn)品到達(dá)最高許可溫度后恢復(fù)高真空。

　　9. 產(chǎn)品溶解性差：產(chǎn)品干燥過(guò)程中有蒸發(fā)現(xiàn)象發(fā)生，產(chǎn)品發(fā)生局部濃縮，例如產(chǎn)品內(nèi)部有夾心的硬塊，它是在升華中發(fā)生熔化，產(chǎn)生蒸發(fā)干燥，產(chǎn)品濃縮造成的。解決方法是適當(dāng)降低板層溫度，提高凍干箱的真空度，或延長(zhǎng)升華干燥的時(shí)間。

　　10.產(chǎn)品失真空：真空壓塞時(shí)，瓶?jī)?nèi)真空良好，但貯存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套或鋁帽壓得太松，漏氣而失真空，解決方法是更換瓶塞或調(diào)整壓鋁帽的松緊度;也可能是產(chǎn)品含水量太高，由水蒸汽壓力引起的失真空，解決方法是延長(zhǎng)解吸階段的時(shí)間。另外還有一個(gè)與凍干曲線無(wú)關(guān)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量問(wèn)題，由于凍干箱內(nèi)滲漏硅油或液壓油。

　　凍干設(shè)備采用的無(wú)菌控制技術(shù)

　　CIP(Clean in place )在位清洗

　　SIP(Sterilization in place) 在位滅菌

　　過(guò)濾器完整性試驗(yàn)(WIT)

　　液壓波紋套無(wú)菌性確認(rèn)

　　泄漏試驗(yàn)

　　異物污染防止對(duì)策

　　放氣速度與粒子飛揚(yáng)的試驗(yàn)

　　進(jìn)卸料100級(jí)單向流(層流)保護(hù)

　　培養(yǎng)基充填試驗(yàn)(MFT)

　　無(wú)菌隔離系統(tǒng)

　　干燥箱內(nèi)異物污染防止的措施

　　作為外因性異物的污染對(duì)策

　　對(duì)凍干箱內(nèi)材料的真空氣體放出特性的嚴(yán)選擇

　　對(duì)液壓活塞油的嚴(yán)格選擇

　　對(duì)真空泵油的逆擴(kuò)散, 采用干式真空泵

　　凍干機(jī)在位清洗(CIP)

　　干燥箱里面部材與藥液間接接觸，干燥箱內(nèi)有板層、金屬軟管、噴頭、液壓活塞等許多難以清洗的零部件，對(duì)制品的污染在放氣時(shí)帶入可能性大，在位清洗的意義在于自動(dòng)化進(jìn)行驗(yàn)證記錄

　　凍干機(jī)的清洗驗(yàn)證的取樣方式

　　1.清潔后設(shè)備的目檢

　　2.化學(xué)取樣

　　1)棉簽取樣

　　2)沖洗溶劑取樣

　　3)最終清洗水取樣

　　3.微生物取樣

　　1)棉簽取樣

　　2)最終清洗水取樣

　　CIP清洗模擬效果測(cè)試

　　凍干機(jī)在位滅菌(SIP)

　　方法：(蒸汽滅菌，VHP雙氧水滅菌，VOP臭氧滅菌，EO環(huán)氧乙烷滅菌)

　　藥品生產(chǎn)有嚴(yán)格的要求，其中無(wú)菌特別重要，凍干機(jī)是直接接觸藥品的制藥機(jī)械，因此應(yīng)對(duì)凍干箱進(jìn)行滅菌工作。滅菌主要有二種方法，即物理滅菌法和化學(xué)滅菌法，一些老式的凍干機(jī)大都采用化學(xué)滅菌法，例如利用酒精，甲醛，乳酸和環(huán)氧乙烷等;新型的凍干機(jī)也有使用雙氧水(VHP)的滅菌方法，但也是化學(xué)法;由于化學(xué)滅菌法有殘留物會(huì)對(duì)藥品產(chǎn)生影響，不適宜在凍干機(jī)上應(yīng)用，所以現(xiàn)代凍干機(jī)采用物理滅菌法中的高壓蒸汽滅菌，因?yàn)榇朔缇鷱氐?，無(wú)任何影響藥品的殘留物。

　　我們?cè)谥谱鰿IP、SIP管路時(shí)，選用ASME BPE 標(biāo)準(zhǔn)衛(wèi)生級(jí)不銹鋼管，接頭采用TIG自動(dòng)管焊機(jī)焊接，并且焊縫內(nèi)部作內(nèi)窺鏡檢查，外部連接全部用ISO2852標(biāo)準(zhǔn)的快接接口，選用衛(wèi)生級(jí)的隔膜閥，管道沒(méi)有盲段，可以清洗滅菌。每個(gè)焊接處都有編號(hào)并做標(biāo)記，便于追溯。

　　放氣過(guò)濾器在位滅菌及完整性試驗(yàn)

　　必須使用氣體過(guò)濾器系統(tǒng)在維持凍干機(jī)的完整性時(shí)破壞真空

　　過(guò)濾器必須設(shè)計(jì)成能夠經(jīng)得起滅菌

　　過(guò)濾器的完整性必須在每一個(gè)凍干周期之后進(jìn)行試驗(yàn)

　　可能的話,應(yīng)當(dāng)實(shí)施在位滅菌與完整性試驗(yàn)

　　泄漏試驗(yàn)(完整性檢測(cè)的方法-泡點(diǎn)試驗(yàn))

　　對(duì)于凍干機(jī)的安全性,必須做泄漏試驗(yàn),并進(jìn)行過(guò)程驗(yàn)證。其容許基準(zhǔn)為0.05mbar L/sec,作為制藥廠與制造廠家之間的交貨時(shí)的制作基準(zhǔn)。

　　氣泡點(diǎn)測(cè)試的目的是通過(guò)試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)待驗(yàn)證的過(guò)濾器的濾膜孔徑大小。

　　氣泡點(diǎn)測(cè)試是檢驗(yàn)微孔膜濾芯完整性的一種簡(jiǎn)便可靠的方法。

　　它的原理是利用液體在膜表面形成的液膜承受氣體壓力的大小來(lái)檢驗(yàn)?zāi)さ目讖酱笮?，不同材質(zhì)的膜和同一材質(zhì)不同孔徑的膜測(cè)出的氣泡點(diǎn)壓力都是不同的檢測(cè)的方法是使用適當(dāng)?shù)囊后w濕潤(rùn)濾材，用氣體加壓測(cè)定濾芯微孔有液體滲時(shí)的壓差，根據(jù)壓力確定過(guò)濾器的好壞。濾膜孔徑為0.22um時(shí)起泡點(diǎn)的壓力≥0.35MPa檢測(cè)分為離線檢測(cè)和在線檢測(cè)。

　　放氣過(guò)程中放氣速度的重要性

　　放氣過(guò)濾器的滅菌與完全性，串聯(lián)2個(gè)過(guò)濾器，微粒子沉降速度的壓力依存性，放氣時(shí)凍干箱內(nèi)微粒子卷起控制(自動(dòng)化)，過(guò)程驗(yàn)證的實(shí)施。

　　壓塞工程

　　關(guān)于液壓活塞桿表面的無(wú)菌性確認(rèn),作為一種方法,采用波紋管隔離法,即在活塞桿上套一可伸縮的不銹鋼波紋管,將桿與干燥箱內(nèi)腔隔離。

　　隔離室技術(shù)

　　(要求)有密封隔離罩;經(jīng)HEPA過(guò)濾的空氣;內(nèi)表面可進(jìn)行化學(xué)清洗與消毒;人體與操作環(huán)境隔離;(應(yīng)用)菌檢測(cè);無(wú)菌灌裝操作;如處理毒性產(chǎn)品。

　　干式真空泵

　　可以徹底防止真空泵油對(duì)制品的污染